مطالعات پان‌سرطانی چیست و چرا اهمیت دارد؟

مطالعات پان‌سرطانی (Pan-Cancer) شاخه‌ای نوین از پژوهش‌های ژنومیک سرطان است که به بررسی الگوها و تغییرات ژنتیکی مشترک در انواع مختلف سرطان می‌پردازد. به جای تمرکز بر یک سرطان خاص، این مطالعات صدها و هزاران نمونه‌ی توموری را از ۱۰ها نوع سرطان جمع‌آوری و تحلیل می‌کنند تا موتاسیون‌ها، مسیرهای بیوشیمیایی و مکانیسم‌های بیماری‌زایی مشابه را شناسایی کنند

آیا می‌دانید چرا دو بیمار با سرطان ظاهراً مشابه می‌توانند پاسخ بسیار متفاوتی به درمان بدهند؟ مطالعات پان‌سرطانی پاسخ این سؤال را در ساختار ژنتیکی تومور جستجو می‌کنند. آیا ممکن است روزی پزشکان به جای این‌که بگویند «شما سرطان ریه دارید» یا «سرطان معده دارید»، تنها بر اساس نقشه ژنتیکی تومور برایتان درمان انتخاب کنند؟
شاید عجیب به نظر برسد، اما مطالعات پان‌سرطانی دقیقاً در حال ساختن همین آینده هستند. پروژه جهانی PCAWG با بررسی بیش از ۲۶۵۸ ژنوم توموری از ۳۸ نوع سرطان نشان داد که بسیاری از سرطان‌ها، باوجود تفاوت ظاهری، امضای ژنتیکی مشترک دارند. حتی در حدود ۱۳٪ نمونه‌ها ردپای ویروس‌های سرطان‌زا دیده شد؛ آماری که نگاه دانشمندان به منشأ سرطان را متحول کرد.

حالا سؤال مهم اینجاست:
اگر سرطان‌ها بیش از آن‌چه تصور می‌کردیم به هم شبیه باشند، آیا درمان‌های آینده هم دیگر محدود به «نوع سرطان» نخواهند بود؟

مطالعات پان‌سرطانی تلاش می‌کنند به همین سؤال پاسخ دهند؛ رویکردی نوین که با ترکیب ژنتیک، هوش مصنوعی و تحلیل داده‌های عظیم، مسیر تشخیص و درمان سرطان را وارد عصر تازه‌ای کرده است.

مطالعات پان‌سرطانی چیست؟

مطالعات پان‌سرطانی (یا تحلیل‌های میان‌سرطانی) حوزه‌ای است که به طور سیستماتیک به بررسی ژنوم و ویژگی‌های زیستی انواع مختلف سرطان می‌پردازد. برخلاف مطالعات کلاسیک که تنها یک نوع سرطان یا یک مسیر خاص را بررسی می‌کنند، در مطالعات پان‌سرطانی داده‌های ژنتیکی صدها تومور از چندین سرطان گوناگون کنار هم قرار می‌گیرد. هدف این است که الگوها و موتاسیون‌های مشترک بین سرطان‌ها شناسایی شوند. به این ترتیب می‌توان فهمید چرا مثلاً سرطان‌های ریه و پانکراس هر دو ممکن است جهش در ژن KRAS داشته باشند، یا چرا سرطان‌های متفاوتی نشانه‌های فعال‌سازی مسیر‌های یکسان (مانند مسیر NF-κB یا PI3K) را نشان می‌دهند.

برای تحقق این رویکرد، کنسرسیوم‌ها و پایگاه‌های داده‌ی بین‌المللی نقش حیاتی دارند. پروژه‌های بزرگ ژنوم سرطان مثل TCGA و ICGC منابع غنی از داده‌های کل ژنوم یا اگزوم تومور را تهیه کرده‌اند. نمونه‌های حاصل از TCGA بالغ بر ۱۰,۰۰۰ تومور از ۳۳ نوع سرطان را شامل شده است. در پروژه PCAWG که در سال ۲۰۲۰ نتایجش منتشر شد، این داده‌ها یکپارچه‌سازی شد تا در نهایت ۲۶۵۸ ژنوم سرطانی متعلق به ۳۸ نوع سرطان تحلیل گردد. علاوه بر این پروژه‌ها، مطالعات اختصاصی دیگری مانند Pan-Gastrointestinal (روده بزرگ)، Pan-Gynecological (سرطان‌های زنان) و Pan-Squamous (سرطان‌های اپی‌تلیال) نیز تعریف شده‌اند.

یک جنبه مهم مطالعات پان‌سرطانی، تحلیل چند-اُمیکسی (multi-omics) است. یعنی محققان علاوه بر داده‌های ژنومیکس (DNA)، لایه‌های دیگری چون RNA (تعبیر ژن)، پروتئوم (مجموع پروتئین‌ها)، متابولوم و اپی‌ژنوم را نیز بررسی می‌کنند. به عنوان مثال در پروژه PCAWG هم توالی‌یابی DNA و هم بخشی از داده‌های RNA-seq (بیان ژنی) جمع‌آوری و مورد تحلیل قرار گرفت. ابزارها و الگوریتم‌های پیشرفته‌ی بیوانفورماتیک، مانند CaPSID، P-DiP و SEPATH، برای شناسایی عوامل بیماری‌زا (مثلاً ویروس‌ها) در داده‌های DNA و RNA استفاده شد. همچنین استفاده از رایانش ابری (Cloud Computing) امکان داد تا حجم عظیمی از داده در ساعت‌ها یا روزها تحلیل شود.

پژوهش‌های پان‌سرطانی، پلی ارتباطی بین رشته‌های مختلف فراهم کرده است: ژنومیک، زیست‌شناسی سلولی، ایمنی‌انگاری سرطان، و اپیدمیولوژی. این رویکرد یکپارچه می‌تواند بنیان یک «طبقه‌بندی مولکولی تازه» از سرطان‌ها باشد که مستقل از بافت منشأ تومور تعریف می‌شود. در واقع، مطالعات پان‌سرطانی مد نظر دارد تا انواع سرطان را بر اساس الگوهای ژنتیکی و مسیرهای فعال دسته‌بندی کند، نه صرفاً براساس نام بافت یا تاریخچه سلولی. بخش بعدی به بیان اهداف و ضرورت این رویکرد می‌پردازد.

اهداف و ضرورت مطالعات پان‌سرطانی

«پان‌سرطان» به معنی دیدن کل جمعیت سرطان‌ها با هم است. یکی از اهداف اصلی مطالعات پان‌سرطانی این است که مبنای مولکولی مشترک انواع سرطان را بیابیم؛ یعنی مشخص شود که چه موتاسیون‌ها یا مسیرهای بیولوژیکی زیربنایی در سرطان‌های مختلف تکرار شده‌اند. همین یافته‌ها می‌تواند راه را برای درمان‌های مولکولی مشترک هموار کند. برای مثال، مشخص شده جهش در ژن TP53 تقریباً در نیمی از سرطان‌ها وجود دارد و مسیر سرکوب‌کننده چرخه سلولی را تحت‌تأثیر می‌گذارد. بنابراین دارویی که چرخه سلولی مهار شده را هدف قرار می‌دهد، می‌تواند برای انواع متعددی از سرطان کاربرد داشته باشد.

مطالعات پان‌سرطانی همچنین سعی دارند به سؤال‌های مهم زیر پاسخ دهند: «چرا دو بیمار با سرطان‌های ظاهراً مشابه، پاسخ‌های متفاوتی به درمان می‌دهند؟» نتایج پروژه PCAWG نشان می‌دهد دلیل این تفاوت‌ها در «الگوهای ژنتیکی» نهفته است؛ به عبارت دیگر، دلایل رفتار متفاوت دو سرطان مشابه، در دی‌ان‌ای آن‌ها نوشته شده است. با شناسایی الگوهای مشترک یا تکرارشونده در ژنوم تومورها، می‌توان علل گوناگونی پاسخ به درمان را توضیح داد و روش‌های تشخیصی و درمانی جدیدی تعریف کرد.

رویکرد پان‌سرطانی موجب رشد درمان‌های تومور-آگنوستیك (بدون توجه به نوع بافتی تومور) شده است. امروزه داروهایی مانند ایمونوتراپی مبتنی بر MSI-High (نوسان در نواحی تکراری میکروزوم) برای همه‌ی سرطان‌های مثبت به این بیومارکر تایید شده‌اند، فارغ از این‌که تومور کجای بدن رخ داده. چنین رویکردی نتیجه‌ی درک ویژگی‌های مشترک مولکولی سرطان‌ها است. به علاوه، مطالعه الگوهای ژنتیکی گسترده، راه را برای بازاستفاده از داروهای موجود باز کرده است؛ مثلاً اگر یک داروی هدفمند روی جهش خاصی در سرطان ریه جواب می‌دهد، ممکن است همان دارو برای سرطان دیگری که همان جهش را دارد نیز کارگر افتد.

از منظر پیشگیری، مطالعات پان‌سرطانی اطلاعات ارزشمندی ارائه کرده است. مشخص شده که بسیاری از سرطان‌های مرتبط با ویروس (مانند سرطان گردن رحم HPV+) را می‌توان با واکسیناسیون پیشگیری کرد. برای مثال، ویروس پاپیلوم انسانی طبق آمار سال‌های اخیر عامل حدود ۶۴۰,۰۰۰ مورد سرطان در سطح جهان است. کشف این پیوندها منجر به برنامه‌های واکسیناسیون سراسری HPV شده که می‌تواند بار زیادی از بیماری را کم کند.

همچنین الگوریتم‌های پیش‌بینی کننده‌ای که از الگوهای مولکولی استخراج می‌شوند، پتانسیل شناسایی زودهنگام تغییرات ژنتیکی پیش‌سرطانی را دارند. به عبارت دیگر، با فهم بهتر «ریسک ژنتیکی مشترک»، می‌توان بیماران در معرض خطر را زودتر شناسایی و مداخلات لازم (مانند غربالگری مستمر یا تغییر سبک زندگی) را پیشنهاد داد.

یک هدف دیگر مطالعات پان‌سرطانی، یکپارچه‌سازی داده‌های میان‌رشته‌ای است. داده‌های بالینی، اپیدمیولوژیک و حتی نحوه‌ی پاسخ به درمان باید کنار داده‌های ژنتیکی قرار گیرند تا الگوهای جامع‌تری استخراج شوند. طرح‌های کلان بالینی مانند NCI-MATCH و COMBOMATCH بر همین پایه تعریف شده‌اند؛ در این طرح‌ها بیماران بر اساس ژنوم تومورشان به گروه‌های مختلف تقسیم می‌شوند و ترکیبات دارویی هدفمند دریافت می‌کنند. به طور کلی، هر چه اطلاعات مولکولی سرطان‌ها افزایش یابد، امکان تجویز درمان‌های دقیق‌تر و توجیه‌پذیرتر برای هر بیمار فراهم‌تر خواهد شد.

منابع و داده‌های پان‌سرطانی (TCGA، ICGC)

پایه‌های مطالعات پان‌سرطانی بر دو منبع بزرگ داده استوار است: پروژه Atlas ژنوم سرطان (TCGA) و کنسرسیوم بین‌المللی ژنوم سرطان (ICGC). TCGA که از حدود سال ۲۰۰۶ آغاز به کار کرده، بیش از ۱۰,۰۰۰ نمونه‌ی تومور از ۳۳ نوع سرطان را با توالی‌یابی گسترده تحلیل کرده است. داده‌های خام TCGA در پورتال‌های عمومی (مانند GDC) قابل دسترسی است و پژوهشگران از آن برای شناخت موتاسیون‌ها و تغییرات گسترده‌ی ژنتیکی بهره می‌برند. ICGC نیز از سال ۲۰۰۷ با همکاری بیش از ۲۵ کشور فعالیت می‌کند و هدفش تکمیل ژنوم تومور در حدود ۵۰ نوع سرطان است. به عنوان نمونه‌ی یکپارچه‌سازی این دو منبع، پروژه‌ی PCAWG با همکاری TCGA و ICGC توانست ۲۶۵۸ ژنوم سرطان از ۳۸ نوع تومور را تحلیل کند.

داده‌های این منابع در بانک‌های اطلاعاتی متنوعی در دسترس است. علاوه بر GDC برای TCGA، داده‌های ICGC/ARGO در پلتفرم‌های جدیدی مانند ARGO Data Platform بارگذاری می‌شود. ابزارهای متعددی مانند cBioPortal به پژوهشگران امکان می‌دهند نتایج پان‌سرطانی را در نمایی بصری کاوش کنند. با رشد پروژه ARGO (Accelerating Research in Genomic Oncology)، دسترسی به داده‌ها حتی آسان‌تر شده و هدف‌گذاری این است که حدود یک میلیون سال-بیمار داده‌ی دقیق ژنومی تولید شود. البته باید توجه داشت اخیراً پورتال قدیمی ICGC در سال ۲۰۲۴ به دلیل اتمام دوره‌اش بسته شده و تمام داده‌ها به بسترهای جایگزین منتقل شده است.

پروژه PCAWG به خودی خود مجموعه داده منسجم و غنی را دربر می‌گیرد. در این پروژه، ژنوم‌های تومور هر بیمار در کنار ژنوم طبیعیِ خود آن فرد بررسی شده تا مشخص شود چه موتاسیون‌های اکتسابی منحصراً در سلول‌های سرطانی به‌وجود آمده است. این داده‌ها به صورت کاملاً استاندارد و از طریق خطوط لوله با دقت بسیار بالا پردازش شده‌اند. خروجی این پردازش‌ها در دسترس عموم و در آرشیوهای دیجیتال قرار گرفته است. پژوهشگران اکنون می‌توانند داده‌های PCAWG را در کنار داده‌های TCGA که خود شامل تک‌توالی‌ها یا داده‌های بیمارستانی است، مقایسه کرده و الگوهای جدیدی در گستره‌ی سرطان‌ مشاهده کنند.

علاوه بر این منابع اصلی، پروژه‌های مکملی نیز وجود دارند. مثلاً داده‌های ژنوم سرطان‌های سینه (پروژه METABRIC)، سرطان پیشرفته متاستاتیک (پروژه Hartwig) و بانکی از نمونه‌های نایاب (Rare Tumor Initiatives) می‌توانند در مطالعات پان‌سرطانی به کار آید. در ایران نیز در سال‌های اخیر بخش‌هایی از بیماران سرطانی توالی‌یابی شده‌اند، اما هنوز مجموعه داده یکپارچه‌ی ملی در حد TCGA/ICGC در دسترس نیست. در آینده انتظار می‌رود تلاش‌های بین‌المللی تأکید بیشتری بر گنجاندن داده‌های جمعیت‌های مختلف (آسیا، خاورمیانه، آفریقا) کنند تا یافته‌ها جهانی‌تر و عینی‌تر باشد.

روش‌شناسی و فنون تحلیل در مطالعات پان‌سرطانی

گام اول در مطالعات پان‌سرطانی جمع‌آوری و پردازش داده‌هاست. داده‌های خام توالی‌یابی (فایل‌های FASTQ) ابتدا با ابزارهای ترازکننده (مثل BWA) به ژنوم مرجع انسانی نگاشت می‌شوند. سپس با نرم‌افزارهایی مانند GATK یا MuTect، جهش‌های نقطه‌ای (SNP/indel) و تغییرات ساختاری (SV) شناسایی می‌گردد. به دلیل حجم بالای داده، کنترل کیفیت دقیق (مانند حذف نواقص فنی توالی‌خوان‌ها) ضروری است تا نرخ خطا کاهش یابد. پس از آن، مجموعه جهش‌های بدست آمده با استفاده از پایگاه‌های داده مرجع (مانند COSMIC) اعتبارسنجی می‌شود تا موتاسیون‌های نادرست حذف گردند.

مرحله بعدی تعریف موتاسیون‌های عامل (drivers) است. زیرا در هر تومور هزاران موتاسیون خنثی (passenger) وجود دارد که اهمیتی برای سرطان‌زایی ندارند. روش‌هایی مثل الگوریتم MutSigCV و dNdScv بررسی می‌کنند کدام موتاسیون‌ها فراتر از انتظار تصادفی در نمونه‌ها ظاهر شده‌اند. در مطالعات پان‌سرطانی، الگوریتم‌ها موتاسیون‌هایی را که در ژن‌ها یا مسیرهای کلیدی سراسر سرطان‌ها تکرار می‌شوند، شناسایی می‌کنند. به علاوه، موتاسیون‌های موجود در بخش‌های تنظیمی ژنوم بررسی می‌شوند؛ این بخش‌ها شاید ژن‌های سرطان‌زا را تنظیم کنند. به عنوان مثال، در بررسی پان‌سرطانی متوجه شدند موتاسیون‌های «تروماز یوگالاسیون (TERT promoter)» در چند سرطان مشترک است.

خوشه‌بندی مولکولی و تحلیل مسیر از دیگر روش‌های کلیدی است. بر اساس میزان بیان ژن‌ها (RNA-seq)، تغییرات تعداد نسخه کروموزوم و امضاهای جهشی، خوشه‌های مولکولی در جمعیت گسترده‌ای از تومورها مشخص می‌شود. برای نمونه، یک مطالعه مهم بر روی داده‌های پان‌سرطانی توانست خوشه‌هایی را بر مبنای شباهت بافت منشاء پیشنهاد دهد، اما نشان داد برخی خوشه‌ها ناشی از ویژگی‌های پیچیده‌تر مانند «ویژگی‌های بنیادی سلول» هستند. هم‌چنین مسیرهای زیستی کلیدی مانند چرخه سلول، انتقال سیگنال یا اصلاح DNA در مجموع داده‌ها تحلیل می‌شوند تا مشخص گردد جهش‌های یکسان چگونه به تغییرات عملکردی مشترک در سرطان منجر می‌شوند.

در این مسیر از یادگیری ماشین و هوش مصنوعی نیز استفاده می‌شود. برای مثال، الگوریتم‌های شبکه عصبی یا درخت تصمیم به شناسایی الگوهای پیچیده بین موتاسیون‌ها و وضعیت کلینیکی بیماران کمک می‌کنند. همچنین مدل‌های آماری پیش‌بینی برای تخمین احتمال مرگ یا پاسخ به درمان بر اساس امضاهای ژنتیکی پان‌سرطانی ساخته می‌شوند.

در نهایت، یافته‌های محاسباتی پان‌سرطانی باید اعتبارسنجی شوند. داده‌ها اغلب در کوهورت‌های مستقل آزمایش می‌شوند یا به صورت تجربی بررسی می‌شوند تا مطمئن شویم نتایج استخراج‌شده واقعاً به سرطان مربوط است. به عنوان مثال، اگر موتاسیونی در پژوهش پان‌سرطانی به عنوان driver پیشنهاد شود، ممکن است بیوبانک‌های تومور یا مدل‌های حیوانی برای بررسی عملکرد آن موتاسیون مورد استفاده قرار گیرند. این ترکیب داده‌های محاسباتی و آزمایشگاهی باعث می‌شود یافته‌های پان‌سرطانی کاربردپذیری واقعی‌تری برای محققان و پزشکان داشته باشد.

یافته‌های کلیدی مطالعات پان‌سرطانی

بررسی‌های پان‌سرطانی تاکنون چندین دستاورد چشمگیر داشته است. مهم‌ترین یافته این است که تقریباً در همه‌ی سرطان‌ها حداقل یک موتاسیون عامل شناسایی شده و بسیاری از موتاسیون‌های مشترک بین سرطان‌ها وجود دارند. برای مثال، یک مطالعه جهانی نشان داد در بررسی سرتاسری تومورها، دست‌کم یک موتاسیون سرطان‌زا در تقریباً تمام نمونه‌ها یافت شده است. به این ترتیب، می‌توان امیدوار بود کشف جهش‌های جدید هنوز ادامه یابد و توالی‌های باقیمانده‌ی نا‌شناخته در DNA نیز بررسی شود.

به نقل از Nature Genetics: مطالعات پان‌سرطانی نشان داده‌اند که بسیاری از سرطان‌ها باوجود تفاوت ظاهری، مسیرهای ژنتیکی و مولکولی مشترکی دارند و همین موضوع می‌تواند پایه نسل جدید درمان‌های هدفمند باشد.

مطالعات پان‌سرطانی همچنین فهرست چندین هزار موتاسیون سرطان‌زا (driver) بالقوه را ارائه کرده‌اند. پژوهش‌ها نشان داده‌اند سرطان‌ها علاوه بر ژن‌های معروفی مثل TP53، KRAS و PIK3CA، دارای موتاسیون‌های مشترک در ژن‌های رگولاتور و کاهنده تکثیر هستند. این موتاسیون‌ها در دسته‌های عملکردی مشخص (مانند چرخه سلولی، تعمیر DNA، مسیرهای رشد) قرار می‌گیرند. به عنوان مثال، موتاسیون‌های مربوط به پایان زندگی تلومراز (از طریق فعال‌سازی TERT یا مسیر ALT) در سرطان‌هایی که بافت‌های کم‌تقسیم دارند، شایع‌تر است. مطالعه‌ی PCAWG نشان داد سرطانی که فعالیت طبیعی تقسیم سلولی در بافت منشأ نداشته، چندین مکانیزم متفاوت برای حفظ طول تلومراز به کار می‌گیرد.

یکی از نتایج شگفت‌آور، کشف ارتباط آلودگی‌های عفونی با سرطان بود. به عنوان نمونه، مطالعه‌ای بین‌المللی که کل ژنوم تومورها را جست‌وجو کرد، دریافت در ۱۳٪ از نمونه‌های سرطان، قطعات DNA ویروس‌های شناخته‌شده یافت می‌شود. ویروس HPV که عامل سرطان دهانه رحم است، در بررسی‌های پان‌سرطانی به عنوان عامل حدود ۶۴۰ هزار سرطان سالانه شناخته شده. ویروس هپاتیت B عامل ~۴۲۰ هزار سرطان کبد و ویروس EBV عامل ~۱۲۰ هزار سرطان‌های لنفوم و معده تشخیص داده شده‌اند. جدول زیر برخی از این عوامل را خلاصه می‌کند:

نتایج پان‌سرطانی همچنین نشان داد که الگوهای ژنومی تومورها برای دسته‌بندی نوع سرطان کاربرد دارد. به عبارتی، می‌توان با نگاه به تغییرات کل ژنوم، منشا یا خوشه‌ای مولکولی تومور را تشخیص داد. پژوهشگران PCAWG دریافتند با بررسی الگوهای جهشی و ساختاری می‌توان یک تومور را حتی بدون داشتن بافتش مشخص کرد. این یعنی اگر آزمایش‌های معمول نتوانند نوع تومور را تعیین کنند، تحلیل ژنومی گسترده ممکن است پاسخگو باشد. برعکس، یافته‌ی قابل توجه دیگر این بود که ژنوم سرطان «محدود و قابل درک، ولی بسیار پیچیده» است؛ یعنی باوجود آن‌که نظریه‌ها می‌گفت موتاسیون‌های سرطان نامحدودند، داده‌های جدید می‌گوید مجموعه‌ای متناهی ولی بسیار متنوع از موتاسیون‌ها وجود دارد.

از سویی دیگر، مطالعات جدید امضای‌های جهشی تازه‌ای را نیز معرفی کرده است. این امضاها (یا signatureها) نشان می‌دهد چه فرایندهایی موجب جهش در سرطان شده‌اند. برای مثال امضای جهشی APOBEC که با فعالیت آنزیم‌های ضد ویروس در DNA سلول مرتبط است، در سرطان‌های مختلف دیده می‌شود. یا امضای ناشی از پیر شدن طبیعی DNA (Signature 1) در سرطان‌های متعددی مشترک است. به کمک این امضاها، می‌توان عوامل محیطی یا سلولی دخیل در جهش را شناخت.

به طور خلاصه، مطالعات پان‌سرطانی تصویری تازه از سرطان ارائه کرده‌اند: تا الان بسیاری از موتاسیون‌های مشترک در سرطان‌های مختلف فهرست شده و مکانیسم‌های بیوشیمیایی گوناگونی مشخص شده‌اند که آینده‌ی پژوهش سرطان را روشن می‌کنند.

کاربردهای بالینی مطالعات پان‌سرطانی

دستاوردهای مطالعات پان‌سرطانی به سرعت در حال نفوذ به پزشکی بالینی هستند. یکی از مهم‌ترین کاربردها، درمان‌های دقیق و هدفمند است. در گذشته داروهای هدفمند براساس نوع سرطان تجویز می‌شدند، اما هم‌اکنون فهم مولکولی سرطان‌ها این امکان را فراهم کرده که دارو را بر اساس ژنوتیپ تومور انتخاب کنیم. برای مثال، داروهایی مانند مهارکننده‌های PD-1 یا PD-L1 که در سرطان‌های با نوسان میکروساتلیت (MSI-High) مؤثرند، در هر تومور MSI-High تجویز می‌شوند فارغ از بافت منشأ. به عبارت دیگر، این رویکرد براساس مشخصات مولکولی کلی تعریف شده است و نه محل آناتومیک تومور.

کاربرد دیگر، تشخیص زودهنگام و افتراق منشا تومور است. در مواردی که منشأ تومور در بدن مشخص نیست (Tumor of Unknown Primary)، یافته‌های پان‌سرطانی کمک می‌کند تا با بررسی الگوی جهش‌های ژنتیکی، احتمال محل اولیه تومور را پیش‌بینی کنیم. همین‌طور اطلاعات پان‌سرطانی در طراحی تست‌های «بیوپسی مایع» (Liquid Biopsy) به کار رفته است. با شناسایی موتاسیون‌های رایج در سرطان، ممکن است پلاکت‌های خون یا DNA آزاد تومور در خون برای غربالگری چند سرطان دیده شود.

«بیومارکرهای بیولوژیک» همچون TMB (Tumor Mutational Burden) و الگوهای بیان ژنی چندسرطانی نیز در حال بهره‌برداری هستند. TMB نشان‌دهنده تعداد کل موتاسیون‌های تومور است و بر اساس مطالعات پان‌سرطانی به عنوان شاخص پاسخ به برخی درمان‌های ایمونوتراپی معرفی شده است. ترکیب نتایج پان‌سرطانی با داده‌های کلینیکی در سندرم‌های پیش‌زمینه‌ی ارثی نیز سودمند است؛ به این معنی که در خانواده‌هایی که چند نفر درگیر سرطان هستند، بررسی الگوهای مولکولی مشترک می‌تواند ژن مستعدکننده را مشخص کند.

از چشم‌انداز درمان دارویی، داده‌های پان‌سرطانی امکان بازاستفاده دارو را افزایش داده است. اگر جهشی مانند NTRK در چند نوع سرطان مشترک باشد، دارویی برای مهار NTRK می‌تواند به همه آنها تعمیم یابد. نمونه‌ی موفق این رویکرد، تائید بالینی داروهایی مثل Larotrectinib است که تومورهایی با جهش NTRK را (صرف‌نظر از منشا) هدف قرار می‌دهد. همچنین آزمایش‌های بالینی نوینی مانند COMBOMATCH در آمریکا بیماران را براساس ویژگی ژنتیکی تومورش گروه‌بندی می‌کند تا ترکیب درمانی مؤثری بیابد.

• نقش پیشگیری و واکسیناسیون

مطالعات پان‌سرطانی مشخص کرده‌اند بخش مهمی از سرطان‌ها قابل پیشگیری‌اند، به‌ویژه سرطان‌های وابسته به عوامل عفونی. برای مثال با کشف ارتباط HPV و سرطان دهانه رحم، واکسیناسیون گسترده علیه HPV را می‌توان مهم‌ترین استراتژی پیشگیری علیه این سرطان دانست. پژوهش‌ها نشان داده‌اند واکسن HPV می‌تواند به طرز چشمگیری موارد سرطان گردن رحم را کاهش دهد. در واقع، همان‌طور که یک مقاله Nature Genetics اشاره کرده است: “کشف ارتباط بین عفونت و سرطان، فرصت‌های عملی مانند استفاده از واکسن HPV را فراهم کرده تا تاثیر جهانی سرطان کاهش یابد”. به‌طور مشابه، پیشگیری از عفونت HBV (هپاتیت B) با واکسن، منجر به کاهش سرطان کبد شده است.

• بهبود مدیریت درمان

چگونگی اجرای یافته‌های پان‌سرطانی در کار بالینی چالش‌هایی دارد اما تحولاتی نیز ایجاد کرده است. مرکز سرطان نشنال مقالات سالانه منتشر شده نشان می‌دهد میزان مرگ سرطان‌های ریه و ملانوما به‌ویژه با توسعه درمان‌های هدفمند و ایمونوتراپی کاهش یافته است. این پیشرفت‌ها عمدتاً مبتنی بر شناخت مشترکات مولکولی و توسعه درمان‌های جدید روی آن‌ها بوده است. به علاوه، با کاهش هزینه توالی‌یابی ژنتیکی، بسیاری از بیمارستان‌ها اکنون به تجویز «آزمون ژنومی جامع» برای بیماران پیشرفته می‌پردازند تا براساس موتاسیون‌های یافت‌شده درمان مناسب انتخاب شود.

در نهایت، مطالعات پان‌سرطانی باعث توسعه زیرساخت‌های داده‌محور در نظام درمان شده است. بیمارستان‌های بزرگ و بانک‌های خون تومور، پایگاه‌های داده بزرگی ایجاد کرده‌اند. این تسهیلات به پزشکان اجازه می‌دهد به نتایج تحقیقات پان‌سرطانی دسترسی یابند و بیماران را در کارآزمایی‌های بالینی مناسب ثبت نام کنند.

چالش‌ها و چشم‌انداز آینده

با وجود پیشرفت‌های چشمگیر، مطالعات پان‌سرطانی با چالش‌های متعددی روبرو هستند. از نظر فنی، مدیریت حجم بالای داده‌ و یکپارچه‌سازی آن‌ها دشوار است. باید استانداردهای روشنگری در تحلیل داده، کنترل کیفیت و اشتراک‌گذاری رعایت شود. ملاحظات حریم خصوصی نیز در مطالعات ژنومی حساسی مثل سرطان بسیار مهم است. در عین حال، برخی سرطان‌ها هنوز در این مطالعات کمتر بررسی شده‌اند و نیاز به افزودن نمونه‌های بیشتر به بانک‌ها برای این سرطان‌های نادر احساس می‌شود.

از سوی دیگر، توزیع اطلاعات ژنومی در جمعیت‌های مختلف نامتوازن است. بیشتر داده‌های TCGA و ICGC به جمعیت‌های اروپایی‌تبار مربوط است. برای بهره‌گیری جهانی از نتایج، لازم است اطلاعات بیشتری از آسیا، خاورمیانه، آفریقا و جمعیت‌های متنوع جمع‌آوری شود. در غیر این صورت، یافته‌ها ممکن است در این جمعیت‌ها دقیقا صدق نکند. در طولانی‌مدت، پروژه‌هایی مانند ICGC-ARGO درصدد جمع‌آوری ژنوم حداقل یک‌میلیون بیمار در سطح جهان هستند تا این شکاف‌ها کمتر شود.

آینده‌ی مطالعات پان‌سرطانی روشن به نظر می‌رسد. فناوری‌هایی مثل توالی‌یابی تک سلولی و تجزیه‌های «چند-اُمیکس» (ترکیب ژنومیک، ترانسکریپتومیک، پروتئومیک و اپی‌ژنومیک) در حال توسعه هستند. برای مثال، در سال‌های اخیر پایگاه داده پروتوئوژنومیک پان‌سرطانی منتشر شده که داده‌های استانداردشده‌ی ژنومی، پروتئومی و بالینی بیش از ۱۰۰۰ تومور را دربر می‌گیرد. انتظار می‌رود در آینده ترکیب داده‌های مولکولی با اطلاعاتی چون ساختمان سه‌بعدی تومور یا وضعیت ایمنی میکروتیومور (TME) امکانات جدیدی به ارمغان آورد.

یک چالش مهم، انتقال این نتایج به تخت بیمارستان است. هنوز هزینه‌ی بالای تحلیل گسترده ژنومی محدودیت دارد و باید روش‌های اقتصادی‌تر در نظر گرفته شود. همچنین آموزش پزشکان برای فهم و به‌کارگیری گزارش‌های پان‌سرطانی حیاتی است. از بعد اجتماعی-سیاسی نیز، دسترسی نابرابر به ابزارهای تشخیصی جدید و درمان‌های هدفمند، تهدیدی است که باید با سیاست‌گذاری و برنامه‌ریزی بهداشتی حل شود.

به طور کلی، چشم‌انداز مطالعات پان‌سرطانی آینده‌ای امیدوارکننده ولی چالش‌برانگیز را نشان می‌دهد. در این راه، همگامی دانشمندان، پزشکان و سیاست‌گذاران لازم است تا یافته‌های جدید به سرعت به سود بیماران تبدیل شود.

هوش مصنوعی در مطالعات پان‌سرطانی

هوش مصنوعی (AI) در سال‌های اخیر به یکی از مهم‌ترین ابزارهای مطالعات پان‌سرطانی تبدیل شده است. دلیل این موضوع ساده است: پروژه‌های پان‌سرطانی حجم عظیمی از داده‌های ژنتیکی، پروتئینی، تصویربرداری و بالینی تولید می‌کنند که تحلیل آن‌ها از توان انسان خارج است. برای مثال، پروژه‌هایی مانند TCGA و PCAWG میلیون‌ها جهش ژنتیکی و هزاران نمونه توموری را در اختیار پژوهشگران قرار داده‌اند. در چنین شرایطی، الگوریتم‌های هوش مصنوعی می‌توانند الگوهایی را کشف کنند که حتی از دید متخصصان ژنتیک پنهان می‌ماند.

یکی از مهم‌ترین کاربردهای AI در مطالعات پان‌سرطانی، شناسایی «امضاهای جهشی» است. هوش مصنوعی می‌تواند بررسی کند که چه نوع موتاسیون‌هایی در سرطان‌های مختلف تکرار می‌شوند و این تغییرات دقیقاً از چه عواملی ناشی شده‌اند؛ مثلاً اشعه UV، سیگار، التهاب مزمن یا فعالیت ویروس‌ها. این تحلیل‌ها به دانشمندان کمک می‌کند ریشه‌ی شکل‌گیری سرطان را بهتر درک کنند و حتی خطر ابتلا را در افراد مستعد پیش‌بینی نمایند.

هوش مصنوعی همچنین نقش مهمی در تشخیص زودهنگام سرطان دارد. امروزه مدل‌های یادگیری عمیق (Deep Learning) قادرند تصاویر پاتولوژی، سی‌تی‌اسکن، MRI و حتی داده‌های بیوپسی مایع را تحلیل کرده و نشانه‌های اولیه سرطان را سریع‌تر از روش‌های سنتی شناسایی کنند. در مطالعات پان‌سرطانی، این سیستم‌ها می‌توانند شباهت‌های مولکولی بین سرطان‌های مختلف را تشخیص دهند و به پزشکان در تعیین منشا تومور کمک کنند؛ مخصوصاً در بیمارانی که منشأ اولیه سرطان مشخص نیست.

یکی دیگر از کاربردهای انقلابی AI، پیش‌بینی پاسخ بیماران به درمان است. همه بیماران پاسخ یکسانی به شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی یا درمان هدفمند نمی‌دهند. الگوریتم‌های هوش مصنوعی با بررسی هزاران داده ژنتیکی و بالینی می‌توانند پیش‌بینی کنند کدام بیمار احتمال بیشتری برای پاسخ به یک داروی خاص دارد. این موضوع علاوه بر افزایش شانس موفقیت درمان، از عوارض و هزینه‌های اضافی نیز جلوگیری می‌کند.

در حوزه کشف دارو نیز هوش مصنوعی تحولی بزرگ ایجاد کرده است. AI می‌تواند در مدت کوتاهی میلیون‌ها ترکیب دارویی را شبیه‌سازی و بررسی کند تا مشخص شود کدام ترکیب احتمال بیشتری برای مهار مسیرهای مشترک سرطان دارد. این موضوع به‌ویژه در مطالعات پان‌سرطانی اهمیت زیادی دارد، زیرا بسیاری از سرطان‌ها دارای مسیرهای مولکولی مشترک هستند و یک دارو ممکن است روی چندین سرطان مختلف مؤثر باشد.

از سوی دیگر، ترکیب هوش مصنوعی با فناوری‌های «چند-اُمیکس» (Multi-Omics) آینده‌ای بسیار هیجان‌انگیز ایجاد کرده است. در این روش، AI همزمان داده‌های DNA، RNA، پروتئین‌ها، متابولیسم سلولی و وضعیت سیستم ایمنی را تحلیل می‌کند تا تصویری کامل از رفتار سرطان به دست آورد. این تحلیل جامع می‌تواند به طراحی درمان‌های فوق‌العاده شخصی‌سازی‌شده منجر شود؛ درمان‌هایی که دقیقاً متناسب با ژنتیک هر بیمار طراحی شده‌اند.

البته استفاده از هوش مصنوعی در مطالعات پان‌سرطانی بدون چالش نیست. کیفیت داده‌ها، سوگیری الگوریتم‌ها، هزینه زیرساخت‌های پردازشی و مسائل مربوط به حریم خصوصی بیماران از مهم‌ترین نگرانی‌ها هستند. علاوه بر این، هنوز بسیاری از مدل‌های AI نیاز به اعتبارسنجی بالینی گسترده دارند تا بتوانند به صورت رسمی وارد پروتکل‌های درمانی شوند.

با این حال، آینده بسیار امیدوارکننده به نظر می‌رسد. بسیاری از متخصصان معتقدند ترکیب هوش مصنوعی و ژنومیک سرطان می‌تواند در دهه آینده مفهوم درمان سرطان را کاملاً تغییر دهد. شاید در آینده نزدیک، پزشکان تنها با یک آزمایش خون و کمک الگوریتم‌های هوش مصنوعی بتوانند نوع سرطان، میزان خطر، بهترین درمان و حتی احتمال موفقیت درمان را برای هر بیمار پیش‌بینی کنند. این همان آینده‌ای است که مطالعات پان‌سرطانی و AI در حال ساختن آن هستند.

کلام آخر

مطالعات پان‌سرطانی فقط یک پروژه علمی پیچیده نیستند؛ بلکه امیدی واقعی برای آینده درمان سرطان به شمار می‌روند. امروز دانشمندان می‌توانند با بررسی ژن‌های مشترک میان سرطان‌های مختلف، درمان‌هایی طراحی کنند که دقیق‌تر، شخصی‌تر و مؤثرتر از گذشته باشند. این یعنی آینده‌ای که در آن احتمال تشخیص زودهنگام بیشتر می‌شود، درمان‌ها هدفمندتر خواهند بود و بیماران شانس بالاتری برای کنترل بیماری خواهند داشت.

نکته کلیدی این مقاله این است که بسیاری از سرطان‌ها برخلاف ظاهر متفاوتشان، ریشه‌های ژنتیکی مشترکی دارند؛ و همین کشف می‌تواند مسیر درمان سرطان را در سال‌های آینده کاملاً تغییر دهد.

در بای‌بای سرطان باور داریم آگاهی، پیشگیری و پیگیری به‌موقع هنوز قوی‌ترین سلاح انسان در برابر سرطان است. واکسیناسیون، سبک زندگی سالم، غربالگری منظم و توجه به علائم بدن، می‌تواند جان هزاران نفر را نجات دهد.

اگر شما یا اطرافیانتان تجربه‌ای درباره سرطان، آزمایش‌های ژنتیکی، درمان هدفمند یا حتی دغدغه‌های مربوط به آینده درمان سرطان دارید، حتماً در بخش نظرات با ما و دیگر مخاطبان به اشتراک بگذارید. شاید تجربه شما بتواند به فرد دیگری امید، آگاهی یا مسیر تازه‌ای بدهد.

و شاید روزی برسد که با کمک همین تحقیقات ژنتیکی پیشرفته، سرطان دیگر یک بیماری ترسناک و ناشناخته نباشد؛ بلکه بیماری‌ای قابل کنترل و قابل درمان باشد.